明治時代から昭和時代初期は、政府が造幣局や砲兵工廠を置き、金属工業や繊維産業を中心に商社・卸売・新聞など様々な商工業が発展し「東洋一の商工地」と称され、多くの企業が勃興した。メセナが活発に行われた「阪神間モダニズム」と呼ばれた時代には、六大都市の1つとして日本の中心の1つとなった。特に関東大震災後には、東京からの移住者も加わって大阪市は日本最大の都市となり、世界でも第6位となった。そのため、「大大阪」と称されたこともあった。しかし、昭和10年代より政府が戦時統制をしき、文化・芸術・教育・産業その他あらゆる分野の中枢を東京に集めたことで、相対的地位は低下していった。
1868年 - 明治新政府が大阪府を置き大坂市街地を管轄させる。川口に外国人居留地設置（川口居留地）。
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1873年 - 岩崎弥太郎が三菱商会（後の三菱財閥）を西区堀江に設立。
1879年 - 大坂市街地を北区、西区、東区、南区に分割し郡区町村編制法施行。
1889年 - 大阪府下4区を大阪市とし市制施行、特例により大阪府知事が市長を兼任する。
1898年 - 特例が廃止され、大阪市庁が府庁から独立する。
1903年 - 第五回内国勧業博覧会開催、シンボルタワーである通天閣（初代）竣工。日本初の市営電車（大阪市電）が部分開業。
1913年 - 中央公会堂が竣工。
1921年 - 住友合資会社（住友財閥）が設立される。
1929年 - 世界初のターミナル百貨店、阪急百貨店が梅田駅に開業。
1931年 - 大坂城天守閣再建。
1933年 - 大阪市営地下鉄が部分開業（梅田-心斎橋間、日本初の公営地下鉄）。
1945年 - 大阪大空襲。